Les études sur les anticorps anti-coronavirus de Stanford et de l’USC estiment que le nombre d’infections est supérieur à celui signalé, mais les scientifiques sont sceptiques

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Au cours de la semaine dernière, deux équipes de scientifiques qui se chevauchent en Californie ont publié les premiers résultats de grandes enquêtes sur les anticorps pour déterminer combien de personnes ont déjà été infectées par le coronavirus. Leurs estimations étaient à couper le souffle.

Dans la Silicon Valley, le nombre réel d’infections à coronavirus pourrait être 50 à 85 fois plus élevé que le nombre d’infections signalées. Et dans le comté de Los Angeles, il pourrait y avoir 28 à 55 fois plus de personnes infectées que le nombre officiel.

Les nombres, couvert dans le nationale presse et largement diffusé sur les réseaux sociaux, a suggéré que bien plus de personnes que prévu ne souffraient d’infections «cachées». Si autant de personnes sont déjà tombées malades, cela modifie également le calcul de la fréquence à laquelle le virus peut entraîner la mort. Aux Etats-Unis, les taux de mortalité des cas confirmés sont supérieurs à 5%, un nombre élevé dû en partie au manque de tests diagnostiques.

Mais les nouveaux chiffres en provenance du nord de la Californie suggèrent que le virus pourrait tuer une partie beaucoup plus petite du plus large bassin de cas diagnostiqués et non diagnostiqués, dans ce cas autour de 0,12% à 0,2%. Ce serait plus proche du taux de mortalité pour la grippe, qui est d’environ 0,1%.

Droite et libertaire des sites immédiatement saisi sur les conclusions, faisant valoir que l’arrêt économique n’a pas valu les gains de santé publique.

La plupart des experts conviennent qu’il y a beaucoup plus d’infections à coronavirus dans le monde que ce que l’on compte. Mais presque aussi instantanément que les chiffres de la Californie ont été publiés, critiques crié ce qu’ils ont vu comme des problèmes importants avec ou au moins de grandes questions sur, comment les scientifiques y étaient arrivés. La préoccupation principale était la précision du test sous-tendant les deux études et la question de savoir si les scientifiques avaient pleinement pris en compte le nombre de faux positifs qu’il pouvait générer.

«Je pense que les auteurs de l’article ci-dessus nous doivent tous des excuses», Andrew Gelman, professeur de statistiques et de sciences politiques à l’Université Columbia, a écrit sur son blog week-end dernier en référence à l’étude sur le comté de Santa Clara, qui abrite des géants de la technologie comme Apple et Google. Il a ajouté: «Je pense qu’ils doivent présenter des excuses parce que évitable des ratés. Ils sont le genre de ratés qui se produisent si vous voulez sauter avec une découverte passionnante et que vous ne regardez pas trop attentivement ce que vous avez pu faire de mal. « 

Les deux enquêtes sur les anticorps, menées par des chercheurs de l’Université de Stanford et de l’Université de Californie du Sud, sont les plus importantes réalisées aux États-Unis à ce jour. Les scientifiques du monde entier comptent sur l’utilisation généralisée de ces tests sanguins, également connus sous le nom de tests sérologiques, pour éventuellement répondre à des questions importantes sur la pandémie, de qui pourrait être immunisé contre la réinfection à la propagation exacte de la maladie. De telles études sont en cours dans le monde entier, Allemagne à Italie à New York.

« Ce sont des études extrêmement précieuses, et quand elles seront bien faites, elles nous diront des choses vraiment importantes », a déclaré Marm Kilpatrick, chercheur en maladies infectieuses à l’Université de Californie à Santa Cruz, à BuzzFeed News. « Je pense simplement que si elles ne sont pas faites de manière prudente, elles peuvent nous induire en erreur sur ce qui se passe réellement. »

Kilpatrick craint que les résultats de ces deux études ne saperaient à leur tour la confiance du public dans la nécessité des blocages. « Si cela est basé sur des informations erronées, ce serait terrible », a-t-il déclaré.

Voici quelques-unes des plus grandes critiques à l’égard des études.

Critique n ° 1: Les scientifiques ont recherché l’attention des médias avant de disposer de données à l’appui.

La pandémie a propulsé la publication universitaire à une vitesse déformée, et les scientifiques téléchargent des découvertes sur Internet tous les jours, contournant les vérifications normales de l’examen par les pairs en faveur d’un partage rapide des informations. Malgré cela, les deux équipes de recherche – qui partagent un membre, Neeraj Sood de l’USC – ont évolué à un rythme qui a fait lever les sourcils dans la communauté scientifique. Ils ont évoqué la possibilité de dizaines d’infections innombrables aux médias avant de présenter des données pour les étayer, amenant certains observateurs à se demander s’ils s’étaient précipités pour prouver une théorie préconçue.

Le 17 mars dans Stat, avant le début des enquêtes sur les anticorps, le professeur de Stanford, John Ioannidis, a déploré le manque de données fiables sur le virus, un «fiasco» qui «crée une grande incertitude quant au risque de mourir de Covid-19». La semaine prochaine, dans un Édition du Wall Street Journal intitulée «Le coronavirus est-il aussi mortel qu’ils disent?», deux autres professeurs de Stanford ont fait valoir que «les projections du nombre de morts pourraient vraisemblablement être des ordres de grandeur trop élevés».

Vendredi dernier, une équipe dirigée par ces trois chercheurs a téléchargé un avant-projet, ou une préimpression, sur leur étude du comté de Santa Clara. Début avril, il y avait 956 cas confirmés. Mais sur la base de leur étude sérologique de 3 300 personnes, les chercheurs ont conclu que le nombre réel d’infections se situait entre 48 000 et 81 000.

Sur Medrxiv, le serveur de préimpression où leurs résultats ont été publiés, les lecteurs ont laissé 300 commentaires et comptage.

Invité à commenter cette histoire, Jay Bhattacharya, professeur de médecine à Stanford et auteur principal du journal, a reconnu lundi par e-mail que son équipe avait « reçu un grand nombre de commentaires et suggestions sur notre document de travail ». Ils prévoient de publier prochainement une version révisée « intégrant de nombreuses suggestions », avec une nouvelle annexe « adressant bon nombre des critiques les plus importantes que nous avons entendues », a-t-il écrit.

« C’est exactement la façon dont l’examen par les pairs devrait fonctionner en science », a-t-il ajouté.

Et lundi après-midi, les résultats de Los Angeles ont été partagés lors d’une conférence de presse organisée par des responsables de la santé du comté de Los Angeles et de Sood, vice-doyen de la recherche à la Price School of Public Policy de l’USC et co-responsable de l’étude. Début avril, le comté avait signalé près de 8 000 cas. Mais selon la nouvelle étude sérologique de 863 personnes, les chercheurs ont estimé que le véritable nombre d’infections se situait entre 221 000 et 442 000.

Ces chiffres, selon un communiqué de presse d’accompagnement, suggèrent que le taux de mortalité est «beaucoup plus faible» que prévu.

Dans une tournure inattendue plus tard dans la nuit, Sood a déclaré qu’il avait ensuite appris qu’un brouillon de son document, qui n’avait pas été publié dans le cadre de la conférence de presse, avait mystérieusement été publié sur RedState.com, un blog de droite. Le site l’a retiré à sa demande – mais pas avant quelques scientifiques je l’ai trouvé.

Dans une interview mardi après-midi, Sood a déclaré qu’il n’avait aucune idée de la façon dont le rapport s’était terminé en ligne sans sa permission. « C’est juste bouleversant que cela ait été fait, parce que j’ai vraiment essayé de m’assurer que quelque chose comme ça ne se produise pas », a-t-il déclaré à BuzzFeed News. (BuzzFeed News a une copie en cache mais n’en discute pas ici.)

Sood a déclaré qu’il n’avait pas d’autre choix que de divulguer les chiffres en vertu des règles du comté, car tout ce qui concerne le service de santé publique doit être divulgué aux dirigeants du comté. « Mais nous avons clairement présenté ces résultats comme » ce sont des résultats préliminaires «  », a-t-il déclaré.

Sood a déclaré qu’il prévoyait de publier un article en ligne, mais seulement une fois qu’il aurait été examiné par des pairs et approuvé pour publication.

«Je ne veux pas de« revue par les pairs de la foule »ou quoi que vous vouliez dire», a-t-il déclaré. « C’est tout simplement trop lourd et je préférerais un processus d’examen par les pairs plus formel. »

Pourtant, sauter l’étape traditionnelle du partage de données ne s’est pas bien passé avec certains scientifiques.

« Vous ne pouvez pas rapporter les conclusions sans fournir de preuves scientifiques – ou vous ne devriez pas », a déclaré Natalie Dean, biostatisticienne à l’Université de Floride.

Critique n ° 2: Les taux de précision du test d’anticorps peuvent être plus instables que ceux présentés.

L’une des plus grandes préoccupations des scientifiques est que les chercheurs étaient trop confiants dans le taux de faux positifs de leur test et n’ont pas tenu compte de la possibilité probable qu’il soit inférieur ou supérieur – une différence potentielle qui affecterait considérablement les conclusions des études.

Des tests comme ceux-ci recherchent des anticorps formés par le système immunitaire en réponse à une infection passée et diffèrent des tests de diagnostic par écouvillonnage nasal et gorge qui détectent les infections actuelles. Les anticorps sont généralement un indicateur de l’immunité contre les maladies infectieuses, mais comme ce virus n’existe que depuis environ quatre mois, les scientifiques ne savent pas encore combien de temps cette protection pourrait durer.

Néanmoins, les tests d’anticorps ont été présentés comme essentiels pour identifier qui pourrait être à l’abri de la réinfection et pourrait aider à rouvrir l’économie. Pour augmenter leur disponibilité, la FDA les laisse vendre sans vérifier les taux de précision annoncés par leurs fabricants. En conséquence, seulement quatre ont une autorisation «d’urgence» de l’agence et plus de 120 autres ont des degrés de précision variables – et non vérifiés.

Les deux études en Californie ont utilisé des tests de Premier Biotech, une entreprise du Minnesota. Ces tests ont été utilisés car ils ont été donnés et leurs déclarations de précision ont été vérifiées de manière indépendante à Stanford, a déclaré Sood lors d’une interview la semaine dernière.

Avant d’être déployé dans le nord de la Californie, le kit de test de Premier a été testé sur un total de 401 échantillons connus pour être négatifs pour les coronavirus: 371 dans les tests du fabricant, 30 dans les tests de Stanford. Dans les deux ensembles de résultats, le test de Premier a révélé que 399 des 401 étaient négatifs.

Les chercheurs ont interprété cela comme signifiant qu’il avait très probablement un taux de faux positifs de 0,5%, selon le rapport. Dans le même temps, il pourrait également se situer entre 0,1% et 1,7%, selon l ‘«intervalle de confiance» des chercheurs, un terme statistique qui explique une gamme d’erreurs possibles.

Cela est important car l’étude de Santa Clara a trouvé des anticorps chez 50 des 3 330 participants, soit 1,5%. Étant donné que le taux de faux positifs du test pourrait atteindre 1,7%, il est possible que bon nombre des soi-disant positifs n’étaient pas, en fait, positifs.

« Littéralement, chacun pourrait être un faux positif », a déclaré Kilpatrick. « Personne ne pense qu’ils l’étaient tous, mais le problème est que nous ne pouvons pas exclure la possibilité. »

Cette possibilité est encore plus difficile à exclure dans les situations où le nombre d’infections réelles est faible. Si seule une minorité de résidents du comté de Santa Clara est infectée, le test aurait une plus grande probabilité de révéler des faux positifs.

Dans leur analyse, les chercheurs ont ajusté cette plage de taux tout en calculant leurs estimations d’infection. Mais étant donné le petit nombre d’échantillons utilisés pour valider le test, couplé au fait que le test est presque aussi nouveau que le virus, les critiques disent qu’il est possible que les taux de faux positifs réels soient encore plus élevés que ceux présentés. Le test génère également un pourcentage important de faux négatifs, 20%, avec une fourchette pouvant aller jusqu’à 28%, selon les efforts de validation combinés.

« Il y a plus d’incertitude que ce qu’ils ont expliqué », a déclaré Dean.

Le large éventail d’estimations des infections dans le comté de Santa Clara au début d’avril – de 48 000 à 81 000 infections – reflète la différence des taux d’exactitude calculés pour le test à travers les deux fois où il a été validé. En utilisant les taux du fabricant pour corriger le total, 2,5% du comté a été infecté. En utilisant Stanford, environ 4,2% l’étaient.

Quant à l’étude sur la Californie du Sud, il n’existe pas encore de données complètes à analyser. Mais les chercheurs ont trouvé des anticorps chez environ 35 personnes sur 836, soit 4,1% des personnes testées.

Jusqu’à présent, les tests sérologiques à travers le monde ont produit une grande variété d’estimations du nombre de véritables infections à coronavirus, avec celles des études californiennes à l’extrémité inférieure. À l’hôpital Zhongnan de Wuhan, 2,4% de ses 3 600 employés étaient trouvé pour avoir des anticorps. Des tests sur 500 habitants d’une ville allemande ont révélé des anticorps dans 14% d’entre eux. Et une étude près de Boston ont constaté que 32% des 200 personnes avaient déjà été infectées.

Lundi, le Directeur général de l’OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus entretenu que la prévalence était faible, « pas plus de 2 à 3 pour cent. »

Même de légères augmentations ou diminutions du nombre de sujets positifs comptent car, dans un si petit échantillon, elles pourraient faire une grande différence dans les infections estimées dans la population.

Sood a déclaré que lui et l’équipe de Stanford avaient fait de leur mieux pour s’adapter aux faux positifs et aux faux négatifs du test, tout en reconnaissant qu’ils réexaminaient leurs intervalles de confiance. « Au fur et à mesure que de nouvelles données arrivent sur ces tests, nous mettrons à jour ces résultats », a-t-il déclaré.

Rien de tout cela ne signifie que les tests n’auraient pas dû être effectués ou que les chercheurs n’auraient pas dû publier leurs données.

Selon les observateurs, l’erreur était de ne pas être plus franc sur le peu de confiance dont les chiffres pouvaient faire l’objet.

« Le fait qu’ils aient fait des erreurs dans leur analyse des données ne signifie pas que leurs conclusions de fond sont fausses (ou qu’elles ont raison) », a déclaré Gelman par e-mail. «Cela signifie simplement qu’il y a plus d’incertitude que ce qui était indiqué dans les rapports et les déclarations publiques.»

Critique n ° 3: L’étude du comté de Santa Clara a sélectionné et trié les participants de manière discutable.

Un autre aspect de l’étude du comté de Santa Clara qui a été signalé comme un problème majeur est la façon dont il a trouvé les participants: les publicités Facebook.

Selon les chercheurs, la diffusion des tests sur les médias sociaux a aidé l’étude à démarrer rapidement et a permis aux organisateurs de cibler les personnes par code postal et caractéristiques démographiques telles que le sexe, la race et l’âge. Ensuite, ils ont fait traverser trois sites de test.

Cependant, un inconvénient potentiel de cette approche est que, comme les tests sont si rares aux États-Unis, la mention d’un test peut avoir attiré un nombre disproportionné de personnes qui avaient des symptômes de COVID-19 mais qui n’étaient pas en mesure de se faire tester. Cela aurait pu gonfler le nombre de résultats positifs. Le montant n’est pas clair: les chercheurs ont déclaré avoir collecté des données sur les symptômes, mais n’ont pas décrit le nombre de testeurs positifs qui présentaient des symptômes ni quels étaient ces symptômes.

Ce recrutement a abouti à un groupe qui était nettement différent de la population globale du comté de Santa Clara à deux égards: certains codes postaux et les femmes blanches étaient surreprésentés; Les Latinos et les Asiatiques étaient sous-représentés. Étant donné qu’ils étaient des utilisateurs de Facebook, le test n’a probablement pas inclus de personnes sans accès à Internet.

Lors du calcul des infections estimées, les chercheurs ont tenu compte de ces différences ainsi que des taux de précision du test afin d’essayer de rendre leurs résultats représentatifs du comté. Cependant, ils ne se sont pas adaptés à l’âge, même si certains groupes d’âge n’étaient pas non plus représentatifs: 5% des participants avaient plus de 64 ans, contre 13% dans le comté. Sood a déclaré qu’ils n’avaient pas assez de participants dans tous les groupes d’âge pour s’adapter à l’âge.

Toutes ces décisions, entre autres, ont influencé l’estimation finale des infections. Lorsque les différences démographiques et géographiques ont été corrigées, le pourcentage de résultats positifs dans la population, 1,5%, a presque doublé.

Kilpatrick pense que les chercheurs ne se sont pas rendus service en ne recrutant pas un groupe plus représentatif dès le départ. « Si le groupe qui a réalisé l’étude de Stanford avait demandé à l’un des scientifiques qui effectuent ces études tout le temps, » nous pensons recruter sur Facebook « , nous dirions » ne le faites pas «  », a-t-il déclaré. .

Un moyen idéal de recruter, a déclaré Kilpatrick, serait d’utiliser une base de données d’adresses du comté et d’envoyer des lettres à un sous-ensemble d’adresses aléatoires, en veillant à ce qu’un quartier ne soit pas surreprésenté. Bien sûr, at-il reconnu, il y a toujours la chance que beaucoup de gens ne répondent pas de toute façon.

D’autres études sérologiques ont adopté leur propre approche pour trouver des participants. Dans la banlieue de Chelsea à Boston, les chercheurs ont piqué les doigts de passants au hasard à Bellingham Square. À partir de cette semaine, New York teste plus de 3000 personnes dans les supermarchés à travers l’état.

Pour l’étude du comté de Los Angeles, Sood a déclaré que lui et son équipe étaient allés dans une direction différente: ils ont recruté une société d’études de marché avec une base de données propriétaire de milliers de courriels et de numéros de téléphone de résidents du comté. Ils ont invité un sous-ensemble aléatoire à participer à une étude «sur COVID», mais n’ont pas dit qu’il s’agissait de tests.

L’équipe a commencé à recruter des personnes pour respecter les quotas de race / origine ethnique, âge, etc., en fonction des données démographiques du comté. Une fois que le quota d’un sous-groupe a été atteint, ils ont cessé d’inscrire des personnes. Pour s’assurer qu’ils atteignaient les groupes sous-représentés, la firme d’études de marché a fait des appels de suivi aux personnes de ces catégories.

Les participants ont ensuite été invités à parcourir six sites de test au cours d’un récent week-end. Le personnel s’est également rendu chez certains répondants pour y faire des tests.

Même si Sood dit qu’ils se sont donné beaucoup de mal pour rendre le groupe représentatif de la population, il a reconnu qu’il n’y avait pas de stratégie de recrutement «parfaite».

De l’étude du comté de Santa Clara, il a déclaré que l’équipe avait fait de son mieux avec des ressources limitées. « Nous pensions toujours que cela valait la peine de le faire, même si nous reconnaissons pleinement que nos méthodes n’étaient pas du tout parfaites », a-t-il déclaré. «Nous pensions toujours que cela fournirait des informations utiles et que cela ajouterait au débat sur ce qui se passe.»

Peu de gens refuseraient la chance de savoir s’ils ont eu le coronavirus. Mais Dean s’est demandé si, du point de vue des messages de santé publique, il était utile de se concentrer sur ces estimations d’infection quand elles sont si préliminaires.

Quel que soit le nombre de personnes infectées ou non – des chiffres que les scientifiques ne seront pas en mesure de déterminer pendant longtemps – les vrais chiffres qui comptent actuellement, en termes de transmission de la menace de la maladie, sont ceux des les corps se retrouvent dans des lits de soins intensifs et des salons funéraires.

« Quoi qu’il en soit, nous nous retrouvons avec beaucoup de personnes hospitalisées et mourantes », a-t-elle déclaré. « Tout le monde doit garder cette partie à l’esprit. »